产业前沿 | 艾滋病研究重大突破!人类首次成功利用基因编辑技术灭掉HIV

2019-07-10

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来源:广东省生物产业协会

著名的CRISPR基因编辑技术在艾滋病治疗中将发挥重大作用。

        HIV真的可以被消除吗?或许这项研究能给你答案。

        近日发表在《自然·通讯》杂志的一项研究显示,美国一个跨多学科的科学家团队,将抑制艾滋病毒的药物和 CRISPR-Cas9 基因编辑技术结合,在 9 只小鼠的基因组中完全消除了艾滋病毒。该项试验成果7月2日发表于《Nature Communications》。目前,艾滋病毒的治疗方法能抑制病毒自我复制,但无法完全消除。而这种新疗法,则首次从活体动物的基因组中消除了 HIV-1 的 DNA,研究人员说:“研究结果证明HIV病毒是可以被消灭的。”全球有3700万HIV病毒携带者,这为他们带来了治愈的希望。据悉,研究人员计划到2020年对人类进行1期临床试验。
 


 

来看看研究者们用了什么“神奇”的方法。
 


CRISPR-Cas9疗法+改进的抗逆转录病毒疗法(LASER ART)


        目前,艾滋病的治疗方法就是抗逆转录病毒疗法(ART)。这种疗法可以抑制病毒复制并且阻止病毒感染者进一步演变成艾滋病。根据世界卫生组织2017年数据,在全球3690万HIV感染者中,有2170万人正在接受抗逆转录病毒治疗。但是,该疗法并没有消除体内的病毒,如果感染者停止治疗,病毒还会继续复制,其水平可以在几周时间内上升。

        这项研究的主导者——来自美国坦普尔大学(Temple University)和内布拉斯加大学医学中心(University of Nebraska Medical Center)的研究团队称,他们能够在人源化小鼠身上摧毁HIV。他们使用的人源化小鼠注射了人类骨髓,以模仿人体免疫系统,当然还有HIV感染的人体免疫细胞。

        最重要的是他们使用了两种不同的方法来对抗病毒:CRISPR-Cas9疗法和LASER(long-acting slow-effecting release)ART疗法。

        CRISPR-Cas9疗法是一种基因编辑工具,被誉为突破性技术,可以治疗或可能治愈一些遗传性疾病,改变生物体DNA,因此研究人员可以增加、去除或改变某些基因物质。

        而LASER ART是ART疗法的一种“超级”版,能够使病毒在较低水平上长时间复制,然后将抗逆转录病毒药物储存在纳米晶体中,在病毒所在位置缓慢释放药物。

        在这项研究中,研究人员设置了三个独立的试验,并分别给感染HIV的小鼠三种疗法:“超级”版ART疗法(即LASER ART),CRISPR-Cas9疗法以及两者的组合版。

        两者组合版的操作过程是,先使用四周的ART疗法,之后研究人员将Cas9蛋白包装在一种完全独立的病毒——腺相关病毒(adeno-associated virus, AAV)内,从而将CRISPR分配到小鼠体内。AAV不会致病,其作用就像一个载体,增加了CRISPR的循环,帮助CRISPR发现并切除所有HIV DNA。

        在所有小鼠结束ART治疗八周后,研究人员在其血液、脾脏、肾脏、肠道、肺脏、骨髓和大脑中搜寻了HIV基因物质。他们发现,超30%接受了ART疗法和CRISPR-Cas9疗法的小鼠体内任何组织中都没有检测到HIV。而相反,其他单独接受两种疗法的小鼠体内仍然可以检测到HIV。

        该研究共同作者,坦普尔大学神经科学系主任,神经病毒学研究中心(Center for Neurovirology)和综合神经艾滋病中心(Comprehensive NeuroAIDS Center)主任Kamel Khalili表示,在共测试的21只小鼠中有9只没有再出现HIV。
 


 

Kamel Khalili博士,美国天普大学刘易斯卡茨医学院的神经科学系主任、神经病毒学中心主任、综合神经艾滋病中心主任。

        “我们的研究表明,如果按顺序进行抑制HIV复制的治疗和基因编辑治疗,就可以从受感染动物的细胞和器官中清除HIV。” Kamel Khalili博士说,他是LKSOM的神经科学系主任、神经病毒学中心主任、综合神经艾滋病中心主任。

        目前的艾滋病治疗侧重于使用抗逆转录病毒治疗(AntiRetroviral Therapy, ART),这种疗法能够抑制HIV的复制,但不能将病毒从体内消除,因此它并不能治愈艾滋病,需要终生使用,如果停止,HIV就会反弹,重新复制并促进艾滋病的发展。HIV能够将其DNA序列整合到免疫系统细胞的基因组中,使其在免疫系统中处于休眠状态,抗逆转录病毒药物无法接近艾滋病毒,这正是造成HIV反弹的直接原因。

        在之前的工作中,Khalili博士的团队使用CRISPR-Cas9技术开发了一种新的基因编辑和基因治疗递送系统,旨在从携带病毒的基因组中去除HIV的DNA。在大鼠和小鼠中,他们发现基因编辑系统可以有效地从感染细胞中去除大量的HIV DNA片段,显著影响病毒基因的表达。然而,与ART类似,基因编辑本身不能完全消除艾滋病毒。

        而在这项新研究中,Khalili博士和同事们将他们的基因编辑系统与最近开发的一种名为“长效缓释(long-acting slow-effective release, LASER)-ART”的治疗策略相结合。LASER-ART技术是由论文的共同通讯作者Howard Gendelman博士和UNMC药理学助理教授Benson Edagwa博士共同开发的。

        LASER-ART靶向病毒的避难所,能够在较长时间内维持低水平的HIV复制,从而降低ART的频率。在新疗法中,抗逆转录病毒药物的化学结构发生了药理学上的变化,它们被包装成纳米晶体,能够很容易分布到HIV可能潜伏的组织中,并在细胞内储存数周,缓慢地释放药物。

        Khalili博士说:“我们想看看LASER-ART是否能够在足够长的时间里抑制HIV复制,从而使CRISPR-Cas9完全清除细胞中的病毒DNA。”“这种疗法需要CRISPR-Cas9和LASER-ART等抑制病毒复制的方法同时作用,这样才能真正治疗艾滋病毒感染。我们现在有了一条清晰的道路,一年内可以在在非人类灵长类动物身上进行试验,也可能在人类患者身上进行临床试验。” Khalili博士说。



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