阿尔茨海默病新药获批上市,研发团队详解“中国方案”

2019-11-12

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来源:科技日报

和阿尔茨海默病的交手,是人类最无助最悲壮的经验之一。


发现这种病至今100多年,致病机理仍不清楚,全球只有5款药物可用于临床治疗,17年来没有新药上市。

11月2日,“我国首款原创阿尔茨海默病新药上市”的消息打破僵局,迅速引发关注:国家药品监督管理局正式有条件批准国家1类新药九期一上市,九期一“用于轻度至中度阿尔茨海默病,改善患者认知功能”。


这款中国原创、国际首个靶向脑-肠轴的阿尔茨海默病治疗新药,将为广大阿尔茨海默病患者提供新的治疗方案。
 
11月3日,中科院、上海市政府举行新闻发布会,披露了这一药物的研发过程、上市进展等关键信息,围绕何时能买到、治脑为何要清肠等问题,现场一一解答。


新闻发布会


    批准上市“有条件”   



在国家药品监督管理局网站上,九期一批准上市附有“有条件”三个字,按照说明,国家药监局要求申请人上市后继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究,完善寡糖的分析方法,按时提交有关试验数据。
 
对此,中国科学院上海药物研究所研究员耿美玉给出解释:“‘有条件批准’是因为在新药申报资料中,关于大鼠长期致癌性试验正式报告没有提交,但是试验已经完成,统计结果也已经全部完成,表明这个药物与致癌性没有任何相关性。”
 
据耿美玉介绍,常规来讲,一个药物所有资料全部正式报告完成之后才可以提交并发新药证书,但是国家药监局考虑到阿尔茨海默病患者需求量非常大,并且特别是基于现在已经完成的大鼠致癌试验结果,所以允许九期一先上市,同时要求研发团队在3个月之内把资料补交上去。
 
“新药研究是一个长期过程,需要在更多患者当中得到验证,现在基础研究也还是冰山一角。接下来会按照国家药监局的要求做新药上市之后再评价以及真实世界的研究。”耿美玉说。
 
现在绿谷制药正在积极推进国际III期多中心的研究。



    从肠道入手,治疗脑内疾病?   




九期一是国际首个靶向脑-肠轴的阿尔茨海默病治疗新药,代表一种全新的技术路线。

据研发团队介绍,临床前作用机制表明,九期一通过重塑肠道菌群平衡,抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多,减少外周及中枢炎症,降低β淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化,从而改善认知功能障碍。靶向脑-肠轴的这一独特作用机制,为深度理解九期一临床疗效提供了重要科学依据。


近年来,人们对胃肠道菌群的认知逐渐加深,大量的研究表明胃肠道菌群与代谢性疾病(肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝等)、脑血管疾病、神经精神系统疾病、肿瘤等有着密切的关系。目前研究证实,肠道菌群失衡与自闭症、抑郁症、帕金森症、阿尔茨海默病等疾病有密切联系。

 

耿美玉研发团队的研究表明

 
 

在阿尔茨海默病进程中,伴随Aβ的沉积以及Tau蛋白的磷酸化的发生,肠道菌群的组成发生变化,继而导致代谢产物异常,异常的代谢产物刺激外周免疫炎症,促使炎性免疫细胞Th1向大脑侵润,引起脑内M1型小胶质细胞的活化,导致阿尔茨海默病相关神经炎症的发生,最终导致认知功能障碍。口服九期一能够重塑肠道菌群,降低异常代谢产物,阻止外周炎性免疫细胞向大脑的侵润,抑制神经炎症,同时减少Aβ的沉积和Tau蛋白的磷酸化,从而改善认知障碍,达到治疗阿尔茨海默病的目的。

 


    II期临床研究者对效果“非常满意”   




谈到普遍最关心的效果问题,九期一III期临床主要牵头研究者、上海交通大学医学院附属精神卫生中心教授肖世富介绍说:临床III期有几个比较主要的特点。
 
首先比较突出的特点是全世界第一个纯安慰剂对照时间最长达到9个月安慰剂对照研究。
 
第二个特点,根据II期研究经验,在诊断标准方面更加严谨,入组更加严格,招募病人更加困难,入组筛选失败率基本达到50%,所以研究是一个很漫长的,III期研究花了4年时间。
 
现在疗效评估工具可能对轻的疗效评估不是很敏感,像一张考卷一样。轻度可能考试永远会比较好一点,病人是进展性的,到了相对重一点,病人就发展相对比较快一点。疗效的特点在III期验证确实是偏重一点的,看到的效果更加明显。现在主要疗效指标像考试一样ADAS-Cog评分整体改善是2.54分,如果偏重一点将近改善5分,更加明显。“比较做了6个月安慰剂研究有代表性的药物多奈哌齐,全世界做了34项双盲随机对照研究,在观察半年的时候评分改善2.01分,相对来说在9个月的时间能够改善2.54分,我个人认为达到非常满意的疗效。”肖世富说。


研发团队合照



    12月底之前可以买到   




患者何时可以买到?对此,绿谷制药有限公司董事长吕松涛表示“12月底之前”
 
“为了满足更多患者的需求,上海市已经在张江科学城给了绿谷制药40亩生产建设用地,我们争取今年年内动工,计划三年建成。到时候,这个工厂可以满足每年200万患者的用药需求。”吕松涛说。
 
据他介绍,这个工厂是完全按照美国GMP标准设计的,建成之时,也许九期一在美国的新药上市申请就能够成功获批。这个药未来将从张江出口到全球。



    药价待定   




关于价格,吕松涛表示“药品价格既要让老百姓负担得起,也要在国际上有竞争力”。最终价格还需各方协调决定。
 
九期一计划于12月底前上市,有需要的患者可以凭医生处方去各大药房购买。
 
上海市委常委、副市长吴清表示:至于医保方面,上海在通过医保、人才等各个方面的政策,能够对新药研制和将来新药生产销售提供支持的,这些政策上都会全力推进,提供支持。


延伸阅读

热播电视剧《都挺好》中的苏大强,让很多没有接触过阿尔茨海默病的人对其有了一个直观认识:不认识至亲、生活无法自理,直到忘掉一切。

但可以用来对抗这项疾病的武器寥寥。自发现阿尔茨海默病100多年来,全球用于临床治疗的药物只有5款,临床获益不明显。全球各大制药公司在过去的20多年里,相继投入数千亿美元研发新的阿尔茨海默病治疗药物,320余个进入临床研究的药物已宣告失败。

但无数痛苦的患者和心碎的家庭在等。全球目前至少有5000万阿尔茨海默病患者,到2050年,这个数字预计将达到1.5亿左右。2018年全球治疗及照料费用已达万亿美元,给患者家庭和社会带来沉重负担。

我国阿尔茨海默病患者约1000万人,是世界上患者人数最多的国家。随着人口老龄化加速,预计到2050年我国患者将达4000万人。

九期一的上市,是人类与阿尔茨海默病过招的又一门武器。



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